《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》2024年2月28日在线发表以色列Tel-Aviv University的Ilan Shimon撰写的《卡麦角林治疗肢端肥大症的真实世界的价值。Real-world value of cabergoline in the treatment of acromegaly》（doi: 10.1016/j.beem.2024.101887）。

卡麦角林是麦角衍生的长效多巴胺受体2 (DR2)选择性激动剂，口服，广泛用于治疗分泌泌乳素腺瘤和帕金森病。DR2在大多数生长激素细胞腺瘤中表达。在肢端肥大症中，卡麦角林在适应证外使用，其作用受到实现激素缓解的相对温和的疗效的限制，因此，它主要适用于术后GH/IGF-I轻度升高的患者。它可以作为单药治疗，通常每周剂量高于治疗泌乳素瘤所需的剂量，但也可以作为对生长抑素受体配体奥曲肽或兰瑞肽部分反应的患者的附加治疗。卡麦角林可使大约三分之一的患者的IGF-1恢复正常。卡麦角林起始前较低的基线IGF-1水平(低于1.5倍ULN)是缓解的良好预测指标。与生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）联合治疗也是有益的。卡麦角林价格低廉、耐受性好、口服方便，是治疗活动性肢端肥大症的理想药物。

引言

肢端肥大症是一种由分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤引起的慢性疾病，导致肝脏超量产生和释放GH，并增加胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)的分泌。未控制的肢端肥大症伴激素水平升高与高致死致残率相关。肢端肥大症患者的早期诊断和疾病控制的改善可使其死亡率降低，接近于一般人群的死亡率。如果可行，肢端肥大症的一线治疗建议是经蝶窦腺瘤切除术。即使由经验丰富的神经外科医生进行垂体手术，也有不超过50%的肢端肥大症患者的长期激素缓解。每月注射长效生长抑素受体配体治疗对生长抑素受体2 (SSTR2)具有高亲和力的奥曲肽、兰瑞肽(octreotide, lanreotide)用于术后未达到缓解的患者。这导致大约50%的患者的激素得到控制，其他患者部分反应或根本没有反应。较低的基线GH和IGF- 1水平和年龄是反应的良好预测指标。其他治疗选择包括生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant），每日注射，单药，或与SRL联合使用。另一种药物选择是每月注射帕瑞肽（pasireotide ）LAR，这是一种对SSTR5具有高亲和力的第二代SRL。多巴胺激动剂(多巴胺激动剂，DA)在正常受试者中刺激生长激素分泌，但在肢端肥大症患者中，DA却抑制生长激素的高分泌。多巴胺结合位点在人分泌GH腺瘤中被证实，多巴胺受体(DR2)的表达在大多数生长激素细胞腺瘤研究中被免疫组织化学证实。在过去的40年里，DAs被广泛应用于肢端肥大症的治疗。溴隐亭是一种自70年代以来用于治疗分泌泌乳素腺瘤的DA，可适度减轻肢端肥大症的症状并抑制GH水平，但仅在10%的分泌GH腺瘤患者中使IGF-I正常化。卡麦角林是一种麦角衍生的长效DR2选择性激动剂，在过去的二十年中广泛用于治疗泌乳素瘤和帕金森病。卡麦角林治疗泌乳素瘤有很高的（80-90%）缓解率。在肢端肥大症中，卡麦角林的作用受到限制，因为它在实现激素缓解方面的作用相对温和，主要局限于术后GH/IGF - 1轻度升高的患者。值得注意的是，卡麦角林在肢端肥大症的适应证外使用，因为它从未被FDA或其他监管机构批准用于肢端肥大症的适应证。

卡麦角林单药治疗

Abs等对64例肢端肥大症患者长期给予卡麦角林的疗效进行了评估，其中16例为GH-PRL混合型腺瘤患者。35%的纯GH腺瘤患者和50%的混合性肿瘤患者IGF-1达到正常化，每周剂量范围在1.0-1.75 mg之间。然而，许多患者的IGF-1只有中度升高，而有反应的患者往往具有较低的基线IGF-1。此外，IGF-1水平的正常范围没有因年龄而调整。Sandret等确定了15项研究(11项前瞻性研究)，并根据纳入这些研究的227名患者的个人数据进行了荟萃分析。最大的研究是Abs等人的研究，共有64例患者，而所有其他队列各有3至18例肢端肥大症患者。没有一项研究是随机的，也没有安慰剂对照。在接受卡麦角林单药治疗的160例患者中(大多数在垂体手术和/或放疗后)，34%的患者IGF-1水平达到正常。平均治疗时间10.8个月。卡麦角林的平均剂量为2.6 mg/周，高于治疗高泌乳素血症/泌乳素瘤的通常要求。较低的基线IGF-1浓度和较高的基线泌乳素浓度可预测激素缓解。重要的是，在卡麦角林治疗的患者中，有三分之一的患者观察到肿瘤缩小。英国肢端肥大症登记处回顾性报道了2572例肢端肥大症患者对DAs和SRL药物治疗的激素反应。在2000年以后接受溴隐亭或卡麦角林治疗的302例患者中，有34%的IGF-1得到控制。然而，许多患者接受了放疗，作者认为报告的结果高估了DA和卡麦角林的疗效，因为这些仍接受DA的患者代表了一组持续长期治疗的DA应答者。DA对肢端肥大症的生化控制一般见于基础GH和IGF-1水平仅轻微升高的。因此，卡麦角林激素缓解的最佳预测指标是在卡麦角林治疗开始前有较低的基线IGF-1水平，低于1.5倍ULN的水平可显著提高缓解的机会。因此，卡麦角林单药治疗可考虑作为一线药物治疗，主要用于垂体手术后轻度疾病活动的患者。

肢端肥大症个案研究

一名54岁女性被诊断为肢端肥大症。基线GH为14.5 ng/ml, IGF-1为103 nmol/L(正常为31 nmol/L)。泌乳素和皮质醇在正常范围内，促性腺激素升高与绝经一致，甲状腺功能检查自一年前诊断为原发性甲状腺功能减退以来，左旋甲状腺素恢复正常。葡萄糖125mg /分升。鞍区MRI显示右侧垂体腺瘤高10mm，宽12mm，无视交叉威胁(图1A)。患者于2017年11月行经蝶窦内镜肿瘤切除术，术后临床改善。组织学显示为生长激素、泌乳素和促卵泡刺激素共表达的垂体腺瘤，KI-67为1-2%。手术后GH为1.6-2.7 ng/ml, IGF-1下降但未恢复正常，40-44 nmol/L(< 1>

图1。54岁女性肢端肥大症的MRI(冠状位)。A.垂体手术前。B.手术后;C.卡麦角林治疗。

图2。IGF-1水平在整个随访过程中测量，垂体手术前，手术后和卡麦角林治疗。虚线表示IGF-1正常范围上限。

卡麦角林与SRL联合治疗

对于手术失败后肢端肥大症，每月注射一次的SRLs奥曲肽和兰瑞肽（lanreotide）被认为是一线药物治疗。它们通过与SSTR2结合，并在较小程度上与SSTR5结合，在大多数分泌GH腺瘤中表达，从而对GH抑制和腺瘤缩小发挥作用。重要的是，多巴胺受体与GH腺瘤中SSTRs表达之间的关联可导致受体异二聚化，并改善两种激动剂治疗的药理学反应。由于接受SRL治疗的患者中只有一半达到激素缓解，因此几组研究了在SRL单药耐药的肢端肥大症患者中添加卡麦角林。Jallad & Bronstein在一项前瞻性研究中招募了34名对奥曲肽LAR耐药的患者，并在奥曲肽- LAR中添加卡麦角林1.5 mg/周。卡麦角林剂量增加至3.5 mg/周后，19例(56%)患者IGF-1恢复正常。缓解与奥曲肽- LAR 单药治疗前较低的IGF-1相关。Vilar等对52例对奥曲肽-LAR有部分反应但未达到激素控制的肢端肥大症患者前瞻性地添加卡麦角林(1 - 3mg /周)。该队列中40%的患者通过联合治疗达到了正常的IGF-1，主要是那些轻度/中度GH/ IGF水平升高的患者。Sahin等在一项回顾性研究中纳入了129例未控制SRL的肢端肥大症患者，并在治疗中加入卡麦角林。当卡麦角林联合SRL时，129例患者中有75例(58%)IGF-1明显正常化。在加入卡布高林之前，有反应的患者肿瘤大小较小，IGF-1水平较低。墨西哥肢端肥大症登记处纳入了100例接受奥曲肽LAR或兰瑞肽与卡麦角林联合治疗的患者，每周剂量为0.5至2.5 mg。缓解定义为IGF-1抑制低于1.2倍ULN，在43例患者中实现，并且在基线IGF-1低于2倍ULN的受试者中更有可能实现。在Kizilgul等最近发表的一篇文章中，回顾性研究了50例肢端肥大症患者，尽管接受SRL治疗(30-40 mg奥曲肽LAR或120 mg奥曲肽autol)，但IGF-1水平仍升高。在SRL治疗中加入卡麦角林(平均每周剂量1.5 mg)可使42%(21/50)患者的IGF-1恢复正常。IGF-1水平低于2.2 x ULN的患者缓解率更高。Kasuki等报道了62例肢端肥大症患者卡麦角林联合SRL治疗的经验。在卡麦角林治疗前，69%的患者接受了垂体手术，21%的患者接受了放射治疗。联合治疗导致32例(52%)患者IGF-1正常化。然而，在6例最初IGF-1正常化的患者中观察到治疗逃逸，但后来，在10-55个月后，经历了IGF-1升高并没有明显的解释逃避激素控制。综上所述，几项队列研究表明，在40-50%对SRL有部分反应但仍有轻度-中度IGF-1升高的患者中，加卡麦角林可使IGF-1正常化。然而，需要长期随访，以监测和排除逃避激素控制。

培维索孟（Pegvisomant）联合卡麦角林治疗肢端肥大症

与卡麦角林联合治疗可能为肢端肥大症患者在培维索孟（pegvisomant）单药治疗中提供附加价值。根据实际经验，生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）可使75-80%的患者的IGF-I正常化。在一项回顾性的横断面研究中，14名对SRL部分耐药的患者接受培维索孟（pegvisomant）单药治疗，由于轻度持续的IGF-1升高，添加卡麦角林。4例(28%)患者IGF-I水平恢复正常，另有5例患者IGF-I水平有所下降。Highham等人报道了对24例肢端肥大症患者添加低剂量培维索孟（pegvisomant）(每日10mg)治疗卡麦角林单药部分有效的经验。这种联合治疗使68%的患者的IGF-1恢复正常。这种治疗策略更具成本效益，也可以改善葡萄糖耐量。最近，一例对第一代SRL耐药的GH -泌乳素混合型腺瘤患者通过帕瑞肽（pasireotide）、培维索孟（pegvisomant）和卡麦角林三联治疗，实现了生化和肿瘤控制，无不良事件发生。

药品安全

一些服用卡麦角林的患者可能出现轻微的不良反应，如恶心和呕吐、头晕、体位性低血压和晕厥，以及头痛。这些症状通常在卡麦角林短时间内改善和消失。卡麦角林很少出现的其他副作用是精神疾病，如精神病加重。症状包括情绪改变、妄想和幻听，如果停用卡麦角林，这些症状通常会消失。使用卡麦角林的一种罕见并发症是冲动控制障碍，也被称为“多巴-睾酮症（Dopa-testotoxicosis）”，包括强迫性行为，如性欲亢进、赌博和浪费金钱、强迫性购物、强迫性饮食和冲动。在最近发表的一篇文章中，多巴-睾酮症在有赌博、吸烟或酗酒史的男性患者中更为常见，导致关系冲突、经济损失和诉讼。与卡麦角林累积剂量无关联。卡麦角林的奖赏通路刺激和长期性腺功能减退后性腺状态的恢复可能是造成这种不寻常现象的原因。由于症状的私密性，这种情况可能被低估了。停止卡麦角林治疗应建议男性发展性欲亢进或强迫性赌博。

当使用卡麦角林治疗大的侵袭性巨泌乳素瘤时，特别是在治疗的头几个月，很少出现脑脊液鼻漏和垂体卒中。

卡麦角林与帕金森病患者瓣膜病变的发生有关，高剂量(平均日剂量3.8 mg)治疗。一个被提出的瓣膜病变机制是5-羟色胺(5-HT)受体的刺激，引起成纤维细胞增殖。对于需要高剂量卡麦角林的患者，建议随访超声心动图。一项关于卡麦角林治疗高泌乳素血症患者心脏瓣膜病变发生的荟萃分析显示，与对照组相比，接受卡麦角林治疗的患者出现了更多的三尖瓣反流。然而，没有患者出现与瓣膜病相关的临床症状。然而，肢端肥大症患者服用标准剂量的卡麦角林(高达2mg /周)可能不容易发生瓣膜疾病。总之，卡麦角林在治疗垂体腺瘤的患者中具有良好的长期安全性。

结论

卡麦角林可用于垂体手术后仍有活动性疾病和轻度-中度IGF-1升高(IGF-1 < 1>

实践点

•卡麦角林是一种长效DR2选择性激动剂，广泛用于治疗泌乳素瘤和帕金森病。

•在肢端肥大症中，卡麦角林对实现激素缓解有适度的作用。

•卡麦角林可以作为单药治疗，也可以作为对SRL有部分反应的患者的补充治疗。

•大约三分之一的患者实现了IGF-1的正常化。基线IGF-1低于1.5倍ULN是缓解的良好预测指标。