肢端肥大症诊断和药物治疗进展——2021年《垂体协会肢端肥大症诊治指南更新》解读

2021-08-16 信息分享

中国全科医学 
07-30 · 中国全科医学杂志社官方账号 健康领域创作者 
 
谭惠文，覃萌，余叶蓉，等．肢端肥大症诊断和药物治疗进展——2021年《垂体协会肢端肥大症诊治指南更新》解读［J］．中国全科医学，2021，24（27）：3397-3403． 
 
作者：谭惠文，覃萌，余叶蓉，李建薇，蔡博文，姜曙 
 
单位：四川大学华西医院 
 
通信作者：余叶蓉，教授，博士生导师 
 
原文请点击官网：www.chinagp.net 
 
 
肢端肥大症是以生长激素（GH）分泌异常增多为特征的内分泌疾病，而过度分泌的GH和胰岛素样生长因子1（IGF-1）可对全身多个器官和系统产生广泛影响。肢端肥大症常起病隐匿、进展缓慢、临床症状复杂多样，其诊断和治疗有待进一步规范。2021年2月Pituitary发表了《垂体协会肢端肥大症诊治指南更新》，本文立足于最新的循证医学证据，对该指南提及的包括肢端肥大症的临床表现、流行病学情况、手术治疗的影响因素、患者的生活质量、药物治疗进展与更新、放射治疗为主的几个方面进行了解读，并着重介绍了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新型疗法的优势与局限性，以期能够提高广大全科医生及专科医师对于肢端肥大症的理解，更好地指导规范化诊疗，改善肢端肥大症患者预后。 
 
1、关于肢端肥大症的诊断要点 
 
GH和IGF-1是诊断肢端肥大症和随访评估疾病活动度的标志物。肢端肥大症患者如果GH<1>4周）可能有效。帕瑞肽与第一代长效SRLs相比，具有更佳的生化控制率和相似的安全性，但高血糖相关不良事件的发生频率和程度较高。多项国际研究结果表明，使用兰瑞肽或奥曲肽LAR后疾病未得到有效控制继而转换为帕瑞肽治疗的患者，或者最初随机接受帕瑞肽治疗的患者中，15%~54%可在研究结束前达到生化控制。使用60 mg 帕瑞肽与40 mg 帕瑞肽相比，生化控制率更高，但同时引起糖代谢异常的风险也越高。帕瑞肽引起的糖代谢异常可能是胰岛素和肠促胰岛素分泌受损所致，而与帕瑞肽相关的高糖血症的严重程度在很大程度上取决于基线时的血糖控制程度。大多数新发糖尿病患者在接受帕瑞肽治疗的同时服用降糖药物可将糖化血红蛋白水平控制在7%以下，很少患者因为高血糖症而停止治疗。 
 
新近的研究结果均证实了对使用兰瑞肽或奥曲肽LAR治疗的患者应用帕瑞肽的有效性，但由于帕瑞肽治疗诱发高糖血症或糖尿病的发生率很高. 2021版指南强调使用帕瑞肽的同时需要仔细筛查和监测血糖相关的不良反应，并优先考虑用于糖代谢正常的奥曲肽或兰瑞肽耐药患者。 
 
4.1.2　OOC 
 
OOC是奥曲肽的口服剂型，在肠溶性包衣的明胶胶囊中含有未修饰的奥曲肽悬浮在中链脂肪酸辛酸钠的亲脂介质中，通过肠上皮细胞间紧密连接的短暂打开，奥曲肽释放并经细胞旁途径被吸收。OOC于2020年6月获得FDA批准，用于对使用奥曲肽或兰瑞肽有效并耐受的肢端肥大症患者的长期维持治疗。 
 
多项3期临床试验证实了OOC对肢端肥大症患者治疗的有效性，指南强烈推荐OOC适用于对注射奥曲肽或兰瑞肽已表现出完全或部分生化应答的患者。在3期随机、安慰剂对照、双盲的OPTIMAL试验中，OOC组58%的患者达到了生化控制，与安慰剂组对比差异显著。在另一项多中心试验中，将使用第一代长效SRLs治疗达到3个月以上疾病控制的患者改为每天餐前至少1 h或饭后2 h以上两次服用OOC，2~5个月内将剂量从40 mg/d逐渐上调至60 mg/d或80 mg/d，再经过7个月的固定剂量核心期与6个月的自愿延长期，有65%和62%的参与者分别在核心期和延长期结束时达到生化控制且85%得到控制的患者维持生化应答。研究表明，对注射SRLs有应答的患者是OOC治疗的适用人群，与第一代SRLs耐药相关的肿瘤特征（如MRI T2高信号、稀疏颗粒型肿瘤）可预测患者对OOC的耐药性，但证据不足，且国内最新肢端肥大症诊疗指南不推荐对预测有对奥曲肽耐药的肿瘤特征的患者使用OOC。2021版指南也指出目前尚缺乏将OOC作为SRLs初治患者的主要治疗药物或者将患者从帕瑞肽转换为OOC有效的证据，故临床医师在临床诊疗中应谨慎决策。 
 
服用OOC 20 mg与皮下注射0.1 mg奥曲肽具有相似的药代动力学，其t1/2分别为2.25 h和2.38 h；然而在标准膳食后，OOC中的奥曲肽失去了90%的生物利用度。因此，2021版指南推荐OOC起始剂量为40 mg/d（20 mg/次，2次/d），强调每日定时随餐给药，即每日餐前至少1 h或餐后2 h以上服用，以最大限度地提高奥曲肽的生物利用度。40 mg/d的剂量是OOC批准的起始剂量，而60 mg/d的起始剂量对大多数患者可能是最佳且安全的剂量。考虑到药物浓度在SRLs注射周期末的降低可能导致IGF-1水平升高而加重肢端肥大症的疾病症状，同时为了避免缓慢的剂量递增导致疾病症状和体征的复发以及丧失对IGF-1的生化控制，新版指南推荐OOC应该在先前计划注射SRLs的时间开始启用，同时根据IGF-1的水平和临床症状，推荐OOC每2~4周增加20 mg，这比通常每3个月上调1次剂量的注射型SRLs的上调速度更快。 
 
有89%服用OOC的患者报告有不良反应，大多数（92%）为轻度至中度，与剂量无关，未发现与治疗相关的严重不良事件发生。OOC常见不良反应包括恶心、腹泻、头痛及关节痛等，这与已知的奥曲肽不良反应一致。服用OOC治疗的患者中有8%的患者报告了无症状胆结石，与使用注射型SRLs中36%的患者发生胆结石相比胆结石发生率反而更低。较注射型SRLs明确的优势在于，OOC不存在注射部位的相关不良反应。笔者认为，由于肽类制剂注射给药不便和成本高昂的缺点，OOC这类新型药物的诞生实现了给药途径的创新突破，有利于提高肢端肥大症患者治疗的依从性。 
 
4.2　GH受体拮抗剂 
 
培维索孟是人GH受体拮抗剂，与内源性GH竞争性结合GH受体，阻断外周IGF-1的产生。一项纳入2 090例患者、随访10年的ACROSTUDY研究结果显示，培维索孟对IGF-1的生化控制率为73%，6.8%的患者垂体MRI可见肿瘤生长，仅3%的患者出现转氨酶一过性升高大于3倍参考值上限。该研究证实了长期使用培维索孟治疗肢端肥大症患者有效且安全。另一项基于真实世界研究的荟萃分析也显示出与ACROSTUDY研究相似的结果。同时，对ACROSTUDY研究的进一步分析显示，在随访第4年，培维索孟治疗使糖耐量受损患者的患病率从基线时的11%降至6.4%，使53%基线IGF-1升高的糖尿病患者IGF-1降至正常。另一项荟萃分析亦发现，培维索孟单药治疗对空腹血糖、空腹血浆胰岛素、糖化血红蛋白和评估胰岛素抵抗的稳态模型均有明显改善，且糖代谢改善均与IGF-1无关。2021版指南指出，培维索孟可改善糖尿病患者糖代谢水平，其血糖改善不依赖于对IGF-1水平的控制，也不影响非糖尿病患者的血糖终点。需要注意的是，2021版指南特别提出，已有多项研究结果表明，糖尿病患者和BMI较高的患者为达到IGF-1正常化需要较高剂量的培维索孟和更快的剂量上调速度。 
 
培维索孟作为肢端肥大症的新型治疗药物，其不良反应包括肝酶升高、注射点局部反应以及脂肪肥厚或萎缩（可逆性）。指南指出接受培维索孟药物治疗的患者应监测肝功能，若转氨酶一过性升高大于3倍参考值上限则考虑停药。 
 
4.3　SRLs+培维索孟联合治疗 
 
联合使用作用机制不同的药物可能会对疾病控制起到协同作用，并减少单一药物相关的不良反应和药物注射频次及总剂量，长期治疗可提高潜在的成本效益。 
 
第一代SRLs（奥曲肽LAR或兰瑞肽）+培维索孟。相比高剂量SRLs联合每周培维索孟或低剂量SRLs联合每日培维索孟治疗的组合方案，每月10 mg奥曲肽LAR或60 mg兰瑞肽联合每周40~160 mg培维索孟的治疗方案，以相当低的成本使96%的患者达到生化控制。2021版指南推荐对于需要联合治疗的患者，低剂量奥曲肽LAR或兰瑞肽加上每周培维索孟治疗是一种成本效益高的方案。遗憾的是，培维索孟目前尚未在我国上市。 
 
第二代SRLs（帕瑞肽）+培维索孟。对于以前接受第一代SRLs和培维索孟联合治疗达到疾病控制的患者，改用帕瑞肽可以控制大多数患者IGF-1水平，帕瑞肽联合培维索孟的治疗组合，即使在培维索孟剂量始终较低的情况下也可使生化控制率超过70%。然而，添加培维索孟并不能改善帕瑞肽诱发的高比例高糖血症。PAPE研究显示对于使用第一代SRLs联合培维索孟治疗使疾病控制良好的患者改为帕瑞肽联合或不联合培维索孟治疗时，在试验24周培维索孟剂量减少了66.1%，73.8%的患者（包括93%的单药治疗组患者和67%的联合治疗组患者）IGF-1水平恢复至参考范围，但36.1%的患者新发糖尿病，同时需要降糖药物治疗的患者较基线增加了44%。而帕瑞肽单药治疗组与帕瑞肽联合培维索孟治疗组相比，糖化血红蛋白水平相似，表明培维索孟可能通过改善胰岛素敏感性来改善血糖，但不能抑制帕瑞肽诱发的高血糖驱动的胰岛素分泌。 
 
联合用药治疗可以提高肢端肥大症疗效、减少药物注射频次及总药物剂量、避免单一药物相关的不良反应，有助于改善长期治疗的潜在成本效益，从而提高患者的依从性。帕瑞肽加培维索孟的联合用药也可以产生超过70%的生化控制率。然而，添加培维索孟并不能改善帕瑞肽引起的高血糖率。新指南指出应慎重选择帕瑞肽联合培维索孟的组合治疗方式。 
 
5、放射治疗更新 
 
肢端肥大症放射治疗起效慢，对GH细胞腺瘤获益有限，且常发生垂体前叶功能减退，手术治疗不成功、药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗时可考虑放射治疗。对接受立体定向放射外科（SRS）治疗和分割放射治疗（FRT）的患者进行的长期随访发现，约有一半患者达到并维持了生化控制；然而，高达1/3的垂体功能正常的患者会出现垂体功能减退。在SRS组中，29%的患者中位随访29.5个月出现垂体功能减退，而FRT组的促肾上腺皮质激素缺乏和促甲状腺激素缺乏比SRS组更为常见。2021版指南指出，对放射治疗的肢端肥大症患者进行持续监测十分必要。

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