浅谈库欣病诊治中的误区

2018-10-31 交流

近百年来，库欣综合征（Cushing's Syndrome）或皮质醇增多症（ hypercor- tisolism）历来被视为是一种不治之症，迄今尚无攻克此病的良药。这种奇特的胖子躯干肥胖而四肢瘦小，称为向心性肥胖其临床症状，体征表现都是由于皮质醇分泌产生过多所致，如：水牛背，高血压，面红，痤疮，紫纹，体癣，肌肉萎缩，四肢乏力，腰背酸痛，骨质疏松，女性多毛，月经失调，男性性欲减退。 1932年，美国神经外科泰斗Cushing H教授提出此病系因一种垂体嗜硷性微小腺瘤所引起，并经尸解证实。后人为了缅怀其卓越贡献，遂命名此病为库欣综合征。在随后的年代里，由于影像学的滞后，诊断此病时未能证实垂体瘤的存在，却发现双侧肾上腺增大，遂误诊此病为肾上腺疾病所致。 上世纪五十年代末，随着可的松（可的松）合成问世商品化，肾上腺皮质替代治疗成为可能。至六，七十年代，各国遂广泛盛行双侧肾上腺切除术继以替代治疗。遗憾的是，术后许多病人症状反见恶化，加速死亡，成为误治的牺牲品。 1970年内分泌激素超微量放免法（radio-immuno-assay，RIA）测定成功; 1970  -  1980年间影像学的*** CT，MRI问世，使库欣综合征的早期正确诊断成为可能，纠正了多年来的误诊误治。 现已明确，库欣综合征是一组多原性疾病的总称。其病因分为原发性（肾上腺肿瘤）和继发性（垂体腺瘤）以及异位性（不同癌肿）不等。根据统计，垂体性库欣约占70％，居绝大多数，其余30％分别为肾上腺性和异位性各半（15％）。因此，正确的早期诊断和早期手术治疗有赖于内分泌科和神经外科医师共同协作完成。 上世纪80年代以来，ACTH微腺瘤经蝶显微手术日益推广获得了惊人效果，大多数病人不仅得到根治，恢复工作，而且保 了正常垂体功能。 不幸的是，迄今为止，仍有不少医师在临床上对此症认识模糊，概念不清，往往误导病人。误诊误治，时有所闻。给病人造成了莫大的伤害。 有鉴于此，笔者根据数十年来个人的临床诊治经验，提出临床诊治中存在的一些误区，以期引起同道们的注意，引以为戒。 一，命名注意的中误区 库欣综合征的英文一组疾病之总称。在病因诊断未明之前，统称为库欣综合征。 一旦确诊为垂体性库欣，即应称为库欣病（Cushing's disease），以资区别， 不宜混淆。 二，注意诊断中的误区 （一）诊断的第一步应先测定血皮质醇（化合物F，F）和尿UFC / 24h（无尿可的松）。其血，尿值↑者始可定为库欣综合征。而结果正常者则属于单纯性肥胖，应予排除。 （二）第二步：测血ACTH值，可有4种不同结果： 1，血ACTH值正常或稍偏高，属垂体性 2，血ACTH值偏低，属肾上腺性 3，血ACTH值异常升高（> 200 pg / ml）属异位性癌肿 4，血ACTH值升高，介于100-200 pg / ml之间，需进行其他检查，诸如：CT或MRI，同族激素（β-LPH），CRF兴奋试验，DX抑制试验，昼夜节律测试等鉴别之。 （1）影像学检查： 颅脑MRI加强或鞍区CT冠扫加强：显示鞍内中央低信号或低密度小圆灶（<10mm>） 。 上腹部CT，MRI或乙超示双侧肾上腺增大。按单侧肾上腺病变（腺瘤，腺癌等）时同侧肾上腺肿大，皮质醇分泌↑↑，引起对侧肾上腺萎缩。而垂体ACTH腺瘤时兴奋其周围靶腺则会引起双侧肾上增生肿大。故凡影像学上出现双侧肾上腺增大时即可确诊为垂体ACTH腺瘤（或异位性癌肿）。 （2）族同激素测定 已知不下于15种癌肿（肺癌，甲状腺癌，胰癌，胸腺癌，类癌等）的癌细胞能分泌大量ACTH。其时产生的是促肾上腺皮质激素的前体物质，称为“大ACTH“，或前鸦黑皮素（Pro-opio-melano-cortin，POMC）。大ACTH释放后迅速裂解成小ACTH和β-促脂激素（β-lipotropic hormone，β-LPH）。故同时测定小ACTH和β-LPH时，如β-LPH明显↑↑，即可诊断为异位性癌肿。此外，POMC具有免疫活性，而生物活性差，引起的临床症状往往不明显。故凡遇血ACTH值> 200 pg / ml而临床库欣症状不着时，应多考虑为异位性癌肿，宜作进 步检测以查明诊断。 （3）节律昼夜变化 正常情况下，垂体促肾上腺皮质激素的分泌昼夜变化很大。一般午夜12点时（25-40pg / ml）的最低，晨上午06点时最高（50-80pg / （）CRF兴奋试验 下丘脑促皮素（）），相差过倍。释放因子（促肾上腺皮质激素释放因子，CRF）100γi/ v后测血ACTH值。如注射后血ACTH值明显升高，可诊断为库欣病。如不升高，为异位性癌肿。 （5 ）DX抑制试验 小剂量地塞米松（dexamethazone，DX）2mg po后，次日血F值升高<50> 50％者属库欣病。 （6）岩下静脉窦血样测定 垂体血直接回流入岩下静脉窦（岩下窦）。岩下窦血ACTH /周围血ACTH比值测定具有重要意义。若岩下窦血ACTH值↑，诊断为库欣病。一侧岩下窦血ACTH↑提示ACTH瘤偏向一侧。 三，注意治疗中的误区 （一）经蝶微腺瘤早期手术的重要性：现已明确双侧肾上增大“基本上” 等同于垂体ACTH腺瘤。在库欣综合征中，库欣病的发病率高达70％。故一旦确诊，必须早期经蝶手术，摘除ACTH微腺瘤，以期达到腺瘤全切除并保留正常垂体功能的双重目的，乃是使病人获得再生的唯一机会。于此种情况下，如继续因循随诊观察或推荐双侧肾上腺切除术，并辅以媒体的误导宣传，有明知故犯之嫌，势将严重危害病人的身心健康 ，甚或危及生命。 （二）ACTH微腺瘤早期手术能获得库欣病的根治，在已大多数病例中得 到证实。遗憾的是，垂体腺瘤并无包膜，ACTH瘤细胞又有向远处迁徙的倾向， 即使处于微腺瘤阶段，仍有可能侵及周围硬膜，骨层，海绵窦之可能。故一旦早期确诊，务必早期手术，尽可能争取时间根治。同时在术中宜大胆切除瘤周部分正常垂体组织，在瘤床内留置无水酒精明胶海绵块数分钟，翼求最大机会地达到根治目的 .ACTH血中半衰期仅20分。如有条件，在切瘤后立即进行血ACTH测定，即可判明ACTH瘤业已全切与否，以利预测预后。 （三）在库欣病的诊断过程中，通过MRI，CT确诊，80％病例有鞍结节角缩小，鞍隔抬高，垂体增大以及鞍内小灶等微腺瘤迹象。个别腺瘤过小（<4mm> （四）ACTH微腺瘤误诊误治行双侧肾上切切术后，不仅病情继续恶化，部分病例数年后出现全身皮肤色素沉着（黑皮症），垂体大腺瘤等Nelson综合征。此系由于垂体失去其周围靶腺的制约后，ACTH和β-黑素细胞素（β-melano- stimulating hormone，β-MSH）分泌大增所致。但愿今后不再发生类此误诊案例。 （五）大医院中应当建立科间（分泌科，神经外科，泌尿外科，麻醉科，影像科）联合常规公约 1，内分泌科负责初选全面检测，疑为异位性癌肿时，及时追查确诊。 2，确诊库欣病后转神经外科手术。术前血压难以降低，与麻醉科共商对策。 3，确诊一侧肾上腺瘤后转泌尿外科手术。 4，疑难病例进行科间联合讨论，决定治疗方案。 四，注意术后替代治疗中的误区 （一）ACTH-肾上腺轴替代治疗：目前较普遍地误选DX作为首选药物，为害至巨。盖DX既抑制ACTH的分泌，又抑制肾上皮皮质醇的分泌。一旦停用，有引起肾上皮皮质功能衰竭之虞，不可不慎。另有选用强的松（泼尼松）作为替代治疗者，亦欠妥当。按理，内分泌激素替代治疗应遵循缺者补其不足之原则，始符合生理要求故。最佳选择应常规采用氢化可的松（hydrocortisone），用量推荐如下：术后第1-3天：氢化可的松100mg i / v gtts。恢复进食后可改用氢化可的松20mg /片，日服三次，每次一片。在复一血ACTH，F，和尿UFC / 24h。如证实功能不足，则需考虑较长期氢化可的松替代治疗，继以递减至维持量20mg /片，＃1或＃1在一周内递减用量至停药。 / 2 QD po。遇夹杂病如发热，感冒，腹泻等时应酌情增加用量。 （二）甲状腺替代治疗：ACTH腺瘤术后功能不足时，甲状腺有充足的甲状腺素储量，一 般可维持正常功能3个月，毋需早期替代治疗。术后第4个月初复查血T3，T4，TSH。如血值↓，可给予甲状腺素40mg /片＃1 QD po，维持量20mg / d po。甲状腺替代治疗中勿滥用过量，以防药源性甲亢。 （三）性腺替代治疗：在失去垂体GnH（FSH，LH）的调控后，其周围靶腺激素（T，E2）的替代治疗一般难以奏效。性功能的缺失往往成为术后病人生活上的难言之隐，每易被医师忽视。男性病人可给予人绒毛膜促性腺激素（人绒毛膜促性腺激素，HCG）2000u和丙酸睪酮（丙基睾酮，T）25mg i / m BIW，奏效后可适量递减。改为QW HCG 2000 ui / m BIW。不育，不孕病人可考虑用人绝经期促性腺激素（人绝经期促性腺激素，HMG）连续3  -  6月，女性病人除进行人工周期外，同时在月经后半周期给予。但用量宜慎重选择。 五，术后注意疗效评价中的误区 对库欣病人而言，经蝶手术的结果只能分为愈或不愈两种：愈则活，不愈则死，泾渭分明。故正确的术后结果评价只能分为根治与未根治两种。多年来，不少论文报道将疗效分为优，良，中，差四种，并将优良率并列，实不可取盖。对病 而言，“优”属根治，“良，中，差”属未根治，不能混淆。 （一）术后近期疗效标准：一旦手术根治成功，术后次日病人顿感缓解，手足软组织松软，体重下降，血压降至正常，无需降压药物辅助。痤疮消退，体癣自愈。血ACTH↓，血˚F↓，尿UFC / 24小时↓至正常。效果最佳者术后出现垂体前叶功能不足须维持替代治疗3-6个月，以后远期预后特佳。这类病人术后两周出院时往往体重锐减5-10公斤。 （二）术后远期疗效标准：术后二年临床症状和体征完全消失，血压正常，生活起居包括性功能正常，恢复工作或上学，血，尿激素值维持正常。 （三）个别病例经蝶手术后2年临床症状，体征再现，血激素值又回升时，即应诊断为复发。不宜坐等影像学复发之依据，立即进行放射治疗，可望控制病情。药物辅助治疗每难奏效。放疗会累及性腺生殖功能，导致不孕，不育，应慎重取舍。 六，病理注意诊断中的误区 长期以来，迄今不少医院仍以嗜硷性腺瘤作为ACTH瘤的病理诊断标准实际上这只是染色性嗜向的一种表现，并无任何诊断学上的意义，甚至会引起误导，实不足取。根据笔者的经验，半数以上的ACTH瘤均属嫌色性，嗜。硷性者仅占14％左右（4）目前诊断ACTH腺瘤的方法有二：。一为电镜检查，二为免疫组化法检测染色法并无任何病理诊断价值，在实践中应逐步摒弃之，改用免疫组化法和电镜诊断取而代之，以提高病理诊断质量。 小结 库欣综合征的英文一种不治之症，以其症状重笃和进展型病程着称 ，迄今尚无任何药物能攻克之。现知其中70％左右起因于垂体ACTH腺瘤。垂体ACTH腺瘤属良性肿瘤，于其微腺瘤阶段及时早期诊断，进行早期显微手术，能够争取获得根治和保留正常垂体功能，恢复正常生活和工作。特别重要的是，能够促使性功能正常化和维持生育能力。手术前后对照，病人有恍若再生之感。医师在诊治工作中首先应想到治疗的对象是病人，其次是疾病。故应全面地考虑以保证病人的生活貭量，身心健康为己任，才能在悬壶济世中，力挽狂澜，创造奇迹，变不治为可治，可愈。病人的命运完全操纵在施治医师的手中，库欣病的诊治就是一个非常典型的实例，正确施治，能起死回生，稍一不慎，则遗害无穷。

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