【指南共识】2018肢端肥大症治疗结果共识（上）——转自ICON伽玛刀公众号

2019-03-01 信息分享

【指南共识】2018肢端肥大症治疗结果共识（上）原创： 伽玛刀张南大夫  ICON伽玛刀  2019.2.23 《Nature Reviews. Endocrinology》杂志2018 年9月刊载[14(9):552-561.] 美国、巴西、法国西班牙、英国、德国、奥地利、意大利的Melmed S , Bronstein MD , Chanson P ,等撰写的综述，《肢端肥大症治疗结果的共识A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes.,》(doi: 10.1038/s41574-018-0058-5.) <img src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011205c78b8abdbc79.jpg">     在2017年4月召开的第11届肢端肥大症共识会议上，更新了肢端肥大症患者治疗结果的建议。最近的关于肢端肥大症药物治疗的共识指南是在2014年发表的；从那时起，有新的药物开发，并考虑到新的治疗顺序（treatment sequencing）方法。37位肢端肥大症患者治疗专家回顾了目前的文献，评估了药物许可、临床实践标准和临床意见的变化。他们考虑了当前的治疗结果目标，重点关注当前和新出现的生长抑素受体配体、生长激素受体拮抗剂和多巴胺激动剂对生化、临床、肿瘤肿块和手术结果的影响。参与者讨论了决定药物选择的因素，以及每种药物在指南建议中的排序位置。我们提出共识建议，强调如何在临床实践中优化肢端肥大症的治疗处理。 介绍     肢端肥大症是由循环中生长激素(GH)和胰岛素样生长因子1 (IGF1)水平超量引起的，通常是由分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤引起的。患者表现为特征性肢端和软组织过度生长(尤其是面部和手部)、关节炎、下颌反咬合（jaw overbite）、呼吸阻碍（respiratory obstruction）、高血压和头痛，以及肿瘤肿块占位效应引起的视觉障碍和颅神经麻痹。代谢功能障碍，包括胰岛素抵抗和糖化血红蛋白（HbA1c,）升高，会增加糖尿病和心血管疾病相关的并发症率和死亡率（morbidity and mortality）。肢端肥大症患者的治疗旨在使GH和/或IGF1水平正常化，以改善疾病的体征和症状，并减少过分的死亡率。     尽管采用了新的手术方法，但在肿瘤切除术后，只有不到65%的患者实现了长期生化控制，只有大约一半接受药物治疗的患者达到了IGF1水平的控制。放射治疗仍是持续活动性疾病（persistently active disease）患者的一种选择，但其控制率和安全性仅因立体定向放射外科取代常规的分割放射治疗而略有提高（only marginally improved）。肢端肥大症及其合并症的治疗是复杂的，需要由多学科的垂体肿瘤治疗专家组成的医生团队协调采取综合的方法。     2017年4月，肢端肥大症共识小组召开会议，更新2014年发表的最近的肢端肥大症药物治疗共识指南。自该共识指南发表以来，已开发出新的药物，并考虑了新的治疗顺序流程。37名肢端肥大症治疗管理专家(Box 1)回顾了目前的文献，评估了自2014年共识发表以来的药物许可、临床实践标准和临床意见的变化。讨论的重点是治疗结果的目标;药物对生化、临床、肿瘤体积和手术结果的影响；决定药物选择的因素；以及所推荐的药物的排序位置。对肢端肥大症患者治疗效果的最新共识建议采用建议评估、发展和评价分级系统（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation system） (Box 2)进行，主要建议见Box 3。与2014年共识建议相比的主要变化见表1。Box 1 第11届肢端肥大症共识会议参与者  <img src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011205c78b92b43cf1.jpg"> Box2  证据和推荐的分级 <img src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011205c78b9cc67515.jpg"> 证据的分级 •非常低的质量(VLQ):由一个或几个小的无对照的研究支持的专家意见； •低质量(LQ):由大量小型无对照研究支持 •中等质量(MQ):由一个或几个大型无对照研究或荟萃分析支持 •高质量(HQ):由对照研究或有足够长期的随访的大型无对照研究支持 对建议的分级 •酌情推荐(DR):基于非常低质量的（VLQ）证据或低质量的（LQ）证据 •强烈建议(SR):基于中等质量的（MQ）证据或高质量的（HQ）证据 <img src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011205c78ba5c4e17c.jpg">Box 3 2018共识推荐的重点 •如果有可能，我们建议患者在垂体肿瘤治疗中心接受治疗，以得到最好和最合算的医疗。 •建议在可能的情况下，垂体腺瘤的手术切除由经验丰富的神经外科医生进行，且代表着治疗的最佳机会。 •建议对手术切除腺瘤后仍存在持续性疾病的患者以及不适宜手术的患者，进行药物治疗 •对于术后持续性疾病的患者，推荐第一代长效生长抑素受体配体(SRL)作为一线治疗。 •如果存在不适合切除的临床相关的残留肿瘤，使用第一代生长抑素受体配体(SRL)不能充分控制的患者可考虑转换为长效缓释帕瑞肽（pasireotide long- acting release）治疗。 •如果在临床上已经存在相关的糖代谢受损，则使用第一代生长抑素受体配体(SRL)不能充分控制的患者应改为培维索孟（pegvisomant）治疗。       表1 从2014年到2018年共识推荐建议的变化的重点 <img src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011205c78bbb064698.png" style=""><img src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011205c78bbb680383.png" style=""><img src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011205c78bb864e193.jpg"> 方法     与会者被分配了相关的特定的肢端肥大症的治疗及疗效的相关专题，使用PubMed对发表于2013年4月至2017年3月的英语文献进行检索。检索词包括“肢端肥大症acromegaly”以及与每个主题相关的术语:“生物化学结果biochemical outcomes" 、"肿瘤体积tumour volume" 、"临床症状clinical symptoms"、"生长抑素受体配体somatostatin receptor ligand"、 "多巴胺激动剂dopamine agonist"、" GH受体拮抗剂GH receptor antagonist"、 "雌激素estrogen"、 "选择性雌激素受体调节剂selective estrogen receptor modulato”、“死亡率mortality”、“并发症complications”、“手术结果surgical outcomes”和“指南guidelines”。在就每一个专题向全体到会者作简短的介绍之后，与会者被分成若干小组就专题作进一步讨论，然后将他们的发现报告给整个小组。与会者在所有发言、讨论和报告的基础上形成共识建议。     然后所有参与者对每项建议进行投票。会议结束后，科学委员会支持建议的证据进行分级，然后在证据质量的基础上对共识建议进行分级(Box2)。 治疗结果的目标 生化结果     肢端肥大症患者GH和/或IGF1超量导致代谢，心血管和肌肉骨骼合并症，反过来又增加了心血管、脑血管和呼吸系统异常病情导致的死亡率。治疗的目的是使IGF1水平正常化，因为这样做通常反映恰当的疾病控制，降低并发症的进展风险，并可能降低过高的死亡率。然而，不同的IGF1检测试验(证据质量中等(MQ))之间存在很大的差异。分析前(Preanalytical)的和分析因素可以混淆结果，以及标准数据和参考范围的差异，会使得比较不同分析化验的结果变得困难。因此，建议内分泌学专家随着时间的推移在监测IGF1水平时尽可能使用同样的方法，而且所选的化验应坚持公认的性能标准（强烈推荐，strong recommendation(SR)）。更新的技术，比如质谱分析法（mass spectrometry）可能比旧的免疫检测方法有所改进，但可能不是常规可用。    <img src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011305c78bdf3a4a69.png" src="https://xc-tech.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/201903011305c78bdf3a4a69.png">     健康个体的下丘脑控制的生长激素分泌的脉冲模式（episodic pattern）在肢端肥大症患者中被保留下来，但可能与接受过药物治疗的患者的IGF1水平没有相关性(证据质量低(LQ))。我们建议通过测量GH和IGF1的两者水平来监测生化控制(SR)。然而,我们建议IGF1的正常化水平是一个关键目标，因为它是疾病控制的最佳反映 (DR)。在培维索孟(pegvisomant)治疗后GH水平保持升高，对于接受培维索孟治疗的患者不应测量GH(证据质量高(HQ))。生长激素水平监测可用于直接监测肿瘤的活性(证据质量非常低(VLQ))，但我们建议术后至少等待12周评估IGF1水平，因为相较术后GH水平的下降，术后IGF1水平的下降会延迟(SR)。已经观察到在手术后的以及接受生长抑素受体配体(SRLs)治疗的患者报告的IGF1和GH值不一致(MQ)，可能是使用的化验分析方法(MQ)和/或生物因素，如性别，葡萄糖代谢和GH受体多态性的差异造成的，从而影响到结果(VLQ)。这一发现的临床重要性还有待进一步确定，对接受SRL治疗的患者进行OGTT试验，不太可能在临床上有用。 肿瘤体积     缩小肿瘤的体积大小和防止进一步的肿瘤生长是肢端肥大症和垂体大腺瘤≥10毫米患者与临床相关的目标，这些较大的肿瘤的出现是独立的与临床结果不佳相关联的。最新的系列研究评估肿瘤对SRL治疗的应答反应缩使用的临床缩小截断值为20-25%，以确定肿瘤的明显缩小(LQ)，因为似乎不太可能可以用变化的方法来确定缩小的临界值。然而，准确测量体积在临床实践中可能会受到技术方法上所存在的差异、的阻碍，肿瘤形态和内部观察者的不一致（tumour shape and intra- observer inconsistencies）(VLQ)。在标准的临床实践中的常规测量，我们建议单个的肿瘤尺寸的缩小，如直径，而非肿瘤体积，可能更容易简单地测量而且足以评估有意义的肿块变化 (DR)。诊断时T2加权MRI低信号预测接受SRL治疗的患者的肿瘤缩小(MQ)，我们建议这个因素可能作为肿瘤应答反应的有用标志 (DR)。 临床症状     疾病相关症状以及并发疾病的预防和管理，对肢端肥大症患者临床结果的改善至关重要。心血管和呼吸系统的影响是造成并发症和死亡的主要原因 (HQ)，而且糖代谢受损会进一步增加心血管的风险(HQ)。我们建议评估和积极管理疾病相关的合并症，特别是高血压和心肌肥厚，糖尿病以及葡萄糖耐受不良，睡眠呼吸暂停和骨病(SR)。对疾病不受控制的患者，对这些合并症应积极治疗管理，以预防过高的死亡率。当GH和/或IGF1水平得到控制时，定期6个月的随访是明智的。临床医生报告结果的工具合并症共病，GH水平，IGF1水平）以及和ACRODAT(肢端肥大症疾病活性评估工具)提供肢端肥大症的体征和症状，合并症，肿瘤概况，GH水平和IGF1水平的客观测量(VLQ），我们推荐它们用来评估和监测疾病活性的指标(DR)。病人报告的与健康相关的生活质量也应予以考虑。然而,从肢端肥大症的特定AcroQoL问卷中得出的结果与生化控制不一致，以及对不一致的生化和生命质量结果的解释仍不清楚。这些工具在临床实践的日常使用中的价值可能是有限的。 垂体肿瘤卓越中心     肢端肥大症的最佳治疗是由多学科专家组成的团队以面对面或者虚拟的形式进行会议讨论决定的 (MQ)。这个平台架构，也叫做垂体肿瘤卓越中心，除了经蝶垂体手术神经外科专家和药物治疗全面精通的内分泌学专家外，管理团队应该还包括经过垂体和鞍旁影训练的神经放射学专家;对分子分析有专长的神经病理学家;具备专业的治疗颅内肿瘤知识的放射肿瘤学专家(LQ)。拥有在相关垂体治疗和患者教育方面有经验的熟练护士是重要的。我们建议病人在垂体肿瘤卓越中心接受最好的和最合算的(cost-effective)治疗(SR)。然而，作为患者能得到这样的中心治疗可能是有限的，共识建议是为了在常规临床实践中提供最优化的肢端肥大症治疗结果。

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