前沿肢汇丨顾雪疆教授解析肢端肥大症的治疗选择

2021-06-15 其它

2021年5月22日至26日，第23届欧洲内分泌学大会（e-ECE）在线举办，世界领域内专家齐聚一堂，交流最新研究成果并分享相关治疗经验，共塑行业未来。 
 
 
 
肢端肥大症是一类起病隐匿、发病率相对较低、延迟诊断明显的内分泌系统疾病。手术、药物和放射治疗是其主要治疗方法，手术仍是肢端肥大症的治疗首选，但随着近年来相关药物的蓬勃发展，以生长抑素受体配体（SRL）为代表的药物治疗也逐步发挥重要的作用。本刊特精选本次会议中与治疗选择相关的研究，并邀请温州医科大学附属第一医院内分泌科的顾雪疆教授对这一主题进行解读，如下为采访精要整理，以飨读者。 
 
 
 
 
 
 
 
 
顾雪疆教授 
 
 
温州医科大学附属第一医院 
 
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温州医科大学附属第一医院内分泌科 执行主任 
 
主任医师，博士生导师 
 
中国医师协会内分泌代谢科分会 委员 
 
浙江内分泌学会青委会 副主任委员 
 
中国医师协会内分泌代谢科浙江分会 委员 
 
温州市内分泌学会 委员 
 
主持国家自然科学基金和浙江省自然科学基金多项，浙江省重点研发计划1项，厅局级课题多项，参与国家重点研发计划1项；获2019年CODHy Young Scientist Award； 
 
相关研究成果以第一或通讯作者在Aging、Frontier in Endo、Adipocyte、Menopause等知名SCI期刊发表论文20余篇 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Q、研究一探讨了肢端肥大症的治疗选择对患者预后的影响。能否请您综合分析一下该研究结果？这一研究结果与您的临床治疗体会是否一致？ 
 
 
 
顾雪疆教授：总体而言，该研究结果与国内肢端肥大症的实际治疗现状相似。 
 
 
 
肢端肥大症发病率较低、起病隐匿、确诊困难，多数患者常以高血压、血糖升高、睡眠呼吸暂停等症状就诊。在治疗选择方面，目前手术切除仍为肢端肥大症的首选治疗方法，特别是对于垂体微腺瘤患者，其术后缓解率高达80%左右。华山金垂体多学科融合诊疗中心的相关资料显示，该数据约为70%~90%，患者预后整体较好。然而，大腺瘤初始缓解率为50%左右，那些海绵窦侵犯垂体瘤无法手术或完整切除的患者，需要尽早开展药物和/或放疗等综合治疗策略，从而提高疾病缓解率。 
 
 
 
该研究结果显示，48例未治愈患者接受了药物治疗。总体疾病控制率达到92%，其中SRL与培维索孟的单药控制率均为100%；卡麦角林单药为85.7%，联合治疗为89.2%，提示联合药物治疗的重要作用。第一代SRL常作为术后处于疾病持续状态患者的治疗药物；另外如无法接受药物治疗、药物治疗无效或无法耐受的患者，建议接受放射治疗，这是生长激素（GH）腺瘤的三线治疗方法，起效时间较慢（通常为6~24个月）才能达到生化控制。 
 
最后需要强调的是，临床医生应根据患者的腺瘤大小、激素分泌类型、GH和胰岛素样生长因子（IGF）-1的初始生化水平等，并依据实际情况对患者进行个体化的治疗。对于大腺瘤、侵犯海绵窦的腺瘤、初始GH和IGF-1水平较高或病理结果提示为稀疏颗粒型腺瘤的患者，往往提示术后缓解率较低，此时临床医生更应注意密切监测和评估生化指标。 
 
 
 
 
 
Q、研究二探讨了芬兰肢端肥大症的治疗模式、医疗资源应用和直接费用。您认为这项研究中的哪些探讨点或结果值得关注？ 
 
 
 
顾雪疆教授：该研究是一项回顾性、观察性登记研究，共纳入63例新诊断的肢端肥大症患者。结果显示，患者确诊前1~2年的治疗费用相对较低，而一旦确诊，那么因治疗与随访（如定期的影像学随访、定期的生化水平检测、药物/再次手术治疗措施等）所产生的相关费用就会显著增加，且绝大多数与医疗资源的使用相关。这提示我们，应重视建立规范化的肢端肥大症随访模式，形成标准的随访流程，从而在确保患者治疗效果的基础上尽可能地节约医疗资源、节省治疗费用，最终让患者获益。 
 
 
 
另外，从该研究的治疗类型与治疗线数上来看，手术仍然占据着一线治疗的首要地位（75.6%）；同时药物或药物联合手术的治疗方案也表现出了极高的应用价值。事实上，严重咽部增厚和睡眠呼吸暂停或高输出性心力衰竭患者，往往建议术前应用SRL以缩小肿瘤体积，改善临床症状和控制并发症，减少插管相关并发症和提高麻醉安全性。该研究也显示治疗线数2开始，药物治疗占据更大的比例，这也从另一个侧面反映GH腺瘤很有可能需要进一步联合药物甚至放射治疗。 
 
 
 
 
顾雪疆教授小结 
 
肢端肥大症起病隐匿、发病缓慢，多数患者常以血糖升高、睡眠呼吸暂停或血压异常为首诊症状，因此强调疾病的早期筛查至关重要，其有助于疾病的早诊早治。另外关于治疗手段的选择，我认为应结合患者的GH/IGF-1生化水平、肿瘤的影像学评估结果、术后的病理类型等进行综合分析，从而制定出最适宜患者、最有可能为患者带来更优治疗结局的治疗方案。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
背景材料 
 
 
 
 
 
未治愈的肢端肥大症：一项横断面研究 
 
 
 
背景：尽管手术是大多数肢端肥大症患者的治疗选择，但仍有许多其他治疗手段可供选择。药物治疗可作为一线、辅助和术前治疗。 
 
 
 
目的：确定未治愈的肢端肥大症患者的比例，及其中疾病得到控制的比例。研究未治愈的肢端肥大症患者的临床、生化指标和组织学特征，分析肢端肥大症未治愈的预测因素。 
 
 
 
材料和方法：对2000-2020年间马德里一家三级医院神经内分泌科未治愈的成年肢端肥大症患者进行回顾性研究。未治愈的标准为：年龄和性别匹配的IGF-1升高且随机GH≥1 µg/l和/或75 g口服葡萄糖生长激素抑制试验(OGTT-GH抑制试验)GH谷值≥0.4或≥1 µg/l（取决于不同的分析方法）。疾病得到控制的标准为：年龄和性别匹配的IGF-1正常且随机GH<2>
 
 
结果：在97例成年肢端肥大症患者中，52.7%(n=51)不符合治愈标准，其中46.5%(n=40)经蝶窦手术后未治愈，患者具体情况参见表1。94.1%的患者(n=48)接受药物治疗，其中单药治疗20例(SRL 12例，卡麦角林7例，培维索孟1例)，联合治疗28例(SRL+卡麦角林12例，SRL+培维索孟6例，培维索孟+卡麦角林1例，三药联合9例)。总体疾病控制率为92%， 其中SRL和培维索孟单药治疗的控制率为100%，卡麦角林单药治疗为85.7% (与剂量成正比)，联合治疗为89.2%。35.7%的患者同时接受放疗，93.3%达到疾病控制。术后未治愈的预测因素为垂体大腺瘤，基线 GH和IGF-1水平，同时分泌 GH+泌乳素（PRL）和GH+PRL+促甲状腺激素（TSH）的腺瘤。 
 
 
 
表1 患者情况 
 
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结论：手术缓解率超过50%。几乎所有未治愈的患者都通过药物治疗达到了疾病控制。应根据是否为垂体大腺瘤、分泌多种激素的垂体腺瘤，GH和IGF-1的初始水平，以及临床和激素变化情况对患者进行个体化药物治疗。 
 
 
 
 
芬兰肢端肥大症的治疗模式、医疗资源应用和相关成本的真实世界研究 
 
 
 
背景：肢端肥大症是一种GH分泌过多引起的慢性疾病，通常由垂体腺瘤导致，常有多种并发症，并增加恶性肿瘤的发病率与死亡率。疾病通常在症状出现后数年才能确诊。手术切除垂体腺瘤通常是首选治疗方案，但至少有一半患者术后仍需其他治疗或不适宜手术。药物治疗包括SRL、生长激素受体拮抗剂（GHRA）与多巴胺受体激动剂（DA）。本研究旨在描述目前尚不明确的芬兰肢端肥大症的治疗模式、医疗资源应用和直接花费。 
 
 
 
方法：这是一项回顾性、观察性的登记研究，纳入2010-2016年间赫尔辛基和坦佩雷大学医院的电子健康记录(EHR)中首次诊断为肢端肥大症(ICD-10: E22)的成年(≥18岁)患者。EHR数据由芬兰国家患者登记数据补充。研究期间为2010-2019年，涵盖了肢端肥大症诊断前的2年基线期和诊断后的3年随访期。收集基线期的人口统计学数据，以及基线期和随访期的并发症、生化指标(IGF-1、GH、催乳素)、肿瘤大小、治疗方案、医疗资源应用和费用。根据经年龄和性别调整的正常值上限(ULN)评估IGF-1、GH和催乳素水平，即ULN的百分比(%)。治疗线定义为治疗类型(药物治疗、手术、放疗)，并按序号报告。肢端肥大症的治疗选择包括手术、放疗、SRL、DA、GHRA及其组合。治疗线数的变更定义为开始新的治疗类型超过1个月。在描述性比较中，分类变量采用皮尔森卡方检验，连续变量采用方差分析。对于开始治疗的描述性分析，采用Kaplan-Meier估计。对于随访超过12个月的患者，根据患者开始治疗6个月后GH水平是否达到2.5或1.0 μg/l确定疾病是否得到恰当或良好的控制。采用R 3.6.2进行统计分析。 
 
 
 
结果：本队列共包括63例新诊断的肢端肥大症患者，平均年龄47.6岁，75%(30/40)有基线肿瘤大小信息的患者为大腺瘤，诊断时中位GH和IGF-1水平分别248%和263%ULN。最常见的并发症是高血压(37%)、睡眠呼吸暂停(24%)和关节病(19%)，更多患者资料参见表1。 
 
 
 
表1 基线时队列的描述性统计结果 
 
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经蝶窦手术是最常见的一线治疗方案(75%，n=45/60)。一线药物治疗为SRL(12%单药治疗，3%联合手术)和DA(7%单药治疗，2%联合手术)，培维索孟应用较少，药物治疗详细情况参见图1。 
 
 
 
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图1 治疗类型与治疗线数 
 
 
 
确诊后开始一线治疗的中位时间为3.3个月，约10%的患者确诊后立即开始治疗，另有10%的患者确诊后超过6.5个月才开始治疗，所有在随访期间接受治疗的患者在10个月内开始治疗，开始手术治疗的平均时间为3.9个月。 
 
 
 
治疗开始后IGF-1、GH和催乳素水平显著下降(详见图2)。在随访超过12个月的患者中，48%(24/50)在开始治疗6个月后GH水平<2>
 
 
 
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图2 生化指标，根据年龄和性别调整的ULN百分比(%) 
 
（图A：IGF-1，图B：GH，图C：催乳素，分别一线治疗前和随访中最后一次的值） 
 
 
 
患者平均每年接受9次(范围1-21次)肢端肥大症专家的随访，间隔约2.8个月。医疗资源费用在确诊后的第一年最高(12500欧元)，而每年的药物治疗费用在确诊后逐渐增加。平均每年总费用为10500欧元，其中69%(7200欧元)与医疗资源使用有关，31%(3300欧元)与药物治疗有关。具体费用情况参见表2。 
 
 
 
表2. 5年随访期间每年医疗资源的使用和平均（SD）费用 
 
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结论：患者基线人口统计学数据与之前法国和瑞典的数据一致。在芬兰，绝大多数患者将手术作为一线治疗。约2/3总的费用与医疗资源使用有关，1/3与药物治疗有关。 
 
 
 
 
 
文献来源： 
1. Mariana Gomes Porras, Alexa Benítez Valderrama, Álvaro Zamarrón Pérezet al. Uncured acromegaly, the dark side of the moon: a cross- sectional study. Endocrine Abstracts (2021) 73 AEP478. DOI: 10.1530/endoabs.73.AEP478 
 
2.Ilona Iso-Mustajärvi, Anna Tuurinkoski, Juha Mehtälä et al. Treatment patterns, healthcare utilization and related costs of acromegaly in a real-world setting in finland. Endocrine Abstracts (2021) 73 AEP560 | DOI: 10.1530/endoabs.73.AEP560

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