【内分泌疾病管理继续教育】胰升糖素样肽1与胰升糖素样肽1受体激动剂的血压效应及作用机制的研究进展原创丁立新中华内分

2020-11-06 信息分享

文章来源：中华内分泌代谢杂志,2020,36 (09): 811-816 
 
作者：丁立新 
 
摘要 
作为一类新型降糖药，胰升糖素样肽1受体激动剂的血压效应日益受到重视。在动物研究中，急、慢性用药却表现出不同的血压效应；临床系列研究已肯定这类药物慢性用药的降压作用，不同药物降压效果无明显差异。脑干神经核团、心脏、肾脏、血管内皮细胞等，可能与其影响血压的作用机制有关。本文对胰升糖素样肽1及胰升糖素样肽1受体激动剂在动物和临床的血压效应及作用机制进行综述。 
 
 
 
2型糖尿病往往伴有高血压、血脂异常、超重或肥胖等多种危险因素，使得心血管疾病及死亡风险较高，综合治疗达标非常重要。降压治疗的重要性，甚至超过降糖治疗。然而，糖尿病患者通常所用治疗药物种类已较多，再长期加用降压药物，存在依从性的问题，以及各种降压药可能产生的不良反应，故而临床上糖尿病患者实际血压控制达标率不高。 
 
 
 
因此，应用兼顾降糖与降压疗效的药物，可减少糖尿病用药的种类数量，增加依从性，改善心血管结局。作为一类新型降糖药物，胰升糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1RAs)也具有血压效应的理论依据，因为除了胰岛β细胞以外，与血压调控机制有关的脑内中枢核团、心脏、血管、肾小管等重要组织细胞，均有胰升糖素样肽1受体(glucagon-like peptide 1 receptor, GLP-1R)。已有研究证明，这类药物除降糖以外还有降压作用[1,2,3]。本文拟对胰升糖素样肽1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)及GLP-1RAs在动物和临床的血压效应及作用机制作一综述。 
 
 
 
一、GLP-1与GLP-1RAs的动物血压效应 
1．升压效应： 
早在20世纪90年代GLP-1被提取和人工合成，就开始了GLP-1在动物血压效应的研究[4]。目前研究结果并不一致，急性用药可以升高血压，慢性用药降则低血压。据文献所述，GLP-1或GLP-1RAs急性用药后出现升压作用，主要在SD大鼠，Wistar大鼠、CD1小鼠或其他啮齿类模型也有报道。在SD大鼠，exendin-4、酰基化GLP-1(7-36)升高收缩压(10～50 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)，升高舒张压(最高为25 mmHg)；1次静脉用药后1 min血压升高，作用持续至17 min；作用均呈剂量依赖性；外周或脑室内给药均有升压作用；升压效果为，GLP-1RAs高于天然GLP-1，而天然GLP-1中，相同剂量酰基化GLP-1(7-36)高于GLP-1(1-37)[5,6,7]。 
 
2．降压效应： 
GLP-1或GLP-1RAs的降压作用，也已在多种高血压动物模型中被证实。外周或侧脑室慢性用药(7 d～12周)，均呈现剂量依赖性降压效应。利拉鲁肽(liraglutide，30 μg/kg体重、腹腔内注射、q12h×7 d)，可使血管紧张素Ⅱ诱导的C57BL/6野生型高血压小鼠收缩压降低23 mmHg，舒张压降低19 mmHg。作用强度为利拉鲁肽、exendin-4高于酰基化GLP-1(7-36)[6,8]。目前，GLP-1RAs对于血压正常大鼠的降压效应的结果并不一致[5,7]。与降压药作用比较方面的研究少见，有报道对于Dahl盐敏感型大鼠，AC3174降压作用强于卡托普利[8]。多种高血压动物模型详见表1。 
 
 
动物实验中，GLP-1或GLP-1RAs无论升压还是降压，均为GLP-1R介导，均伴有不同程度的心率增快效应。 
 
 
二、GLP-1RAs的临床降压效应 
 
2007年，Viswanathan等[17]最先报道艾塞那肽(exenatide)短效制剂对肥胖2型糖尿病患者有降压效果。少见GLP-1RAs专门的临床降压研究，目前结果多来自临床降糖研究、系列的心血管结局试验及meta分析，虽然血压效应均不是这些研究的终点或者预设终点结果，但均肯定了GLP-1RAs类药物临床降压作用(表2)。 
 
 
与安慰剂相比，GLP-1RAs单药应用可降低2型糖尿病收缩压约0.65～2.6 mmHg，较其他降糖药(二甲双胍、磺脲类、罗格列酮、胰岛素)多降低收缩压1.68～2.39 mmHg；而舒张压的减低无论与安慰剂或其他降糖药相比，差异均未达到统计学意义(表2)。已有的头对头研究证实，GLP-1RAs类药物相互之间、短效与长效制剂之间的降压效果无显著性差异(表3)。GLP-1RAs降压作用，多在用药后2～3周开始，在8～12周达到平台期，有报道随访至2年的时候还持续存在；降压作用与减重无关。而且，若同时应用降压药，GLP-1RAs降压效应是对其他降压药物作用的补充，独立于其他降压药的应用。 
 
 
 
三、GLP-1与GLP-1RAs血压效应的作用机制 
 
(一)升压作用机制 
1．神经机制： 
Gardiner等[10]预先阻断SD大鼠α和β肾上腺素能受体，或者切除双侧肾上腺髓质，exendin-4升压作用即消失，提示交感神经系统可能参与升压机制。静脉注射GLP-1R拮抗剂exendin(9-39)，并不能阻断脑室内注射酰基化GLP-1(7-36)的升压作用[12]。这表明，升压作用可能有中枢神经机制，GLP-1或GLP-1RAs在中枢的作用靶点可能位于下丘脑和脑干。已证明，脑内下丘脑室旁核(paraventricular nucleus)、弓状核(arcuate nucleus)、脑干后极区(the area postrema)、孤束核(nucleus tractus solitarius)等核团GLP-1R密度最高，这些核团均为心血管中枢，直接调控支配心血管和肾上腺髓质的交感神经系统功能；SD大鼠外周或脑室内注射exendin-4，上述核团内含有GLP-1R的儿茶酚胺神经元活动增加。Katsurada等[5]认为，主要是下丘脑室旁核与弓状核调控GLP-1或GLP-1RAs急性用药的升压作用。 
 
迷走神经也可能参与了升压作用机制。有报道，侧脑室输注exendin-4(0.5 pmol·kg-1·min-1，3 h)，小鼠迷走神经放电明显增多；预先切断大鼠双侧迷走神经，侧脑室注射酰基化GLP-1(7-36)不再有升压、增快心率效应，侧脑室注射exendin(9-39)，不再能够阻断酰基化GLP-1(7-36)的升压效应[10]。也有研究认为，大鼠体内胆碱能神经、血管加压素能神经系统，也可能参与了升压机制[12]。 
 
2．体液机制： 
有关GLP-1或GLP-1RAs升压作用的体液机制研究中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、血糖或胰岛素等方面的研究结果尚不一致[13,33]。报道也相对少。 
 
(二)降压作用机制 
1．神经机制： 
对自发性高血压(spontaneously hypertensive, SH)大鼠研究证明，利拉鲁肽急性用药(第4脑室注射、0.9 μg，1次)、exendin-4慢性用药(侧脑室或者腹腔内，0.9 μg，1次/d×15 d)，中枢神经核团的反应差别为急性用药后下丘脑室旁核、弓状核、孤束核、后极区活动性均增高，而慢性用药只有孤束核、后极区活动性增强[5]。已知孤束核、后极区中有儿茶酚胺神经元均表达GLP-1R，GLP-1R与GLP-1或GLP-1RAs相结合后，通过改变神经细胞内β多巴胺羟化酶(dopamine β-hydroxylase, DBH)活性，调控着交感神经活性而影响血压水平。慢性用药的降压作用，与GLP-1或GLP-1RAs增强孤束核儿茶酚胺神经元DBH活性，抑制交感神经系统活性有关，因为大鼠血压降低伴有尿去甲肾上腺素排泄量明显下降；而预先破坏孤束核中DBH神经元，降压效应则被抑制。 
 
延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla, RVLM)也可能参与降压机制。正常时，RVLM神经元增强交感神经兴奋性升高血压。有研究采用全细胞钳夹技术(whole cell patch-clamp technique)证明，GLP-1与RVLM神经细胞GLP-1R结合后，神经细胞超极化，兴奋性降低[21]。 
 
2．心、肾作用机制： 
肾脏参与GLP-1或GLP-1RAs降压机制，可能是通过利尿、促尿钠排泄[6]。酰基化GLP-1(7-36)可增加大鼠尿钠排泄13倍，肾小球滤过率39%[34]。目前，有关促尿钠排泄、利尿的机制可能为：(1)由肾脏GLP-1R介导，因为敲除GLP-1R基因后，GLP-1RAs不再降压和促进小鼠尿钠排泄。(2)受全身神经所调控，因为切除支配肾脏的神经，促尿钠排泄与利尿作用明显减弱。(3)近曲小管可能是GLP-1对肾脏作用的靶点。(4)GLP-1激活近曲小管GLP-1R，最终通过Na＋/H＋交换体发挥效应。(5)也可能与心房利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)介导有关。这方面有待进一步的研究。 
 
目前认为，心脏参与这类药物降压机制主要是与其分泌ANP有关[6]。已证实，只有心房肌细胞才有GLP-1R，该受体被GLP-1或GLP-1RAs激活后，促进Rap鸟苷酸交换因子Epac2向细胞膜转移，剌激ANP合成分泌，ANP作用于肾脏近曲小管ANP受体发挥促尿钠排泄。因为，敲除Rap鸟苷酸交换因子Epac2基因的Rapgef4-/-高血压小鼠，或者敲除ANP受体的Nppa-/-小鼠，或者应用ANP受体拮抗剂，降压、促尿钠排泄均明显减弱。 
 
临床上，对于健康受试者的研究也证明了酰基化GLP-1(7-36)确实能够促尿钠排泄，但与动物研究结果不同的是，酰基化GLP-1(7-36)促尿钠排泄的同时，H＋排泄和肾小球滤过率均减少[35]。相同的盐负荷量(9.9 g)，酰基化GLP-1(7-36)以口服途径促尿钠排泄作用较静脉给药途径更明显。 
 
3．血管机制： 
GLP-1或GLP-1RAs已被证明对体外游离的猪或大鼠动脉血管段有松弛作用，且呈剂量依赖性[36]。目前，对于松弛血管的作用机制有如下解释：(1)内皮细胞一氧化氮(nitric oxide, NO)合成增加[37]。动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞均有GLP-1R，GLP-1或GLP-1RAs与GLP-1R结合，激活内皮细胞一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)[38]。酰基化GLP-1(7-36)作用游离的大鼠肺动脉eNOS的mRNA表达增多，血管扩张与NO呈剂量依赖[37]。(2)血管平滑肌的直接作用有关。剥去血管内皮组织，或者应用eNOS抑制剂，不能阻断酰基化GLP-1(7-36)血管松弛作用，但是，应用exendin(9-39)却可以阻断[36]。(3)非血管局部作用机制。利拉鲁肽并不能直接松弛游离的野生型C57BL/6小鼠主动脉段，但是，用利拉鲁肽治疗过的小鼠心脏的灌注液，却有松弛效应[6]。此外，静脉应用exendin-4以后，SD大鼠体内不同部位的动脉出现不同的舒缩反应：肠系膜动脉收缩，肾动脉、后肢动脉却舒张[10]。 
 
4．炎症方面的机制： 
利拉鲁肽对高血压小鼠的降压作用，伴随着动脉管壁炎症反应而减轻。利拉鲁肽通过血管壁GLP-1R介导，剌激NO的合成，促进血管扩张，下调血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1和P-选择素等mRNA的表达，抑制炎性细胞对管壁的浸润，阻止管壁重塑与纤维化[14,38]。 
 
5．其他方面的作用机制： 
利拉鲁肽对于非糖尿病高血压小鼠，以及酰基化GLP-1(7-36)对于Dahl盐敏感型大鼠的降压作用，与胰岛素水平的变化无关[14,15]。动物降压机制研究中，GLP-1或GLP-1RAs对于肾素-血管紧张素-醛固酮轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的影响，目前尚无一致的结论，有待进一步的研究[33,39]。 
 
临床上对于2型糖尿病患者，利拉鲁肽治疗2周便出现降压作用，而体重却无明显的下降，提示降压机制可能独立于减重。有报道，对于存在明显胰岛素抵抗的高血压患者，利拉鲁肽降压作用却更为明显[35]。 
 
 
四、小结 
 
GLP-1或GLP-1RAs的动物研究中，急慢性用药血压效应的不一致性，可能与动物种系的因素有关，因为升压效应主要在SD大鼠[6](表1)。目前，这类药物的心血管结局的系列研究均肯定了降糖以外的心血管获益，证明了慢性用药均有一定程度的降压作用。临床上急性用药对血压的效应，却少见报道。慢性用药后，降压作用是持续存在，还是仅持续一段时间？这类药物对血压昼夜节律有无影响？这些均有待研究。 
 
 
 
2型糖尿病慢性病程，并发或伴发病众多，长期所用的药物种类也多，治疗依从性较差。作为一类新型降糖药物，GLP-1RAs兼有良好的降糖与一定程度的降压作用，可能会提高治疗依从性，有利于改善心血管结局。故研究其降压作用，有重要的临床意义。 
 
参考文献 （略）

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【内分泌疾病管理继续教育】胰升糖素样肽1与胰升糖素样肽1受体激动剂的血压效应及作用机制的研究进展 原创 丁立新 中华内分

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