【临诊应对】垂体型甲状腺激素抵抗综合征的临诊应对原创陈建梅等中华内分泌代谢杂志 3月5日

2021-04-11 信息分享

文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2021,37(01) : 56-60 
 
作者：陈建梅 曾婷婷 严励 程桦 李焱 徐明彤 吴木潮 张少玲 张锦 严悦溶 孙侃 
 
 
 
摘要 
甲状腺激素抵抗综合征(syndrome of resistance to thyroid hormone, RTH)是一种罕见的遗传性甲状腺疾病。RTH临床表现及实验室检查异质性大，易被误诊甚至误治。本文通过对本院1例反复诊治长达6年的垂体型RTH患者相关临床资料进行回顾并汇总该病最新进展，以提高临床医生对RTH的认识。 
 
 
甲状腺激素抵抗综合征(syndrome of resistance to thyroid hormone, RTH)又称甲状腺激素不敏感综合征(thyroid hormone insensitivity syndrome, THIS)，是由于患者甲状腺激素受体基因突变导致其结构及功能异常，致使甲状腺激素(thyroid hormone, TH)作用障碍，组织器官对TH敏感性降低，而产生以血清游离T3(FT3)和(或)游离T4(FT4)升高、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平正常或升高为特征的一种临床综合征[1]。本病是罕见的常染色体显性或隐形遗传疾病，以家族性发病多见，但也有个别为散发病例。其发病过程涉及甲状腺激素的作用、转运以及代谢缺陷等多个方面[2]。因此，RTH临床表现异质性大，常被误诊为常见的甲状腺疾病而给予不恰当治疗。近期本科收治1例RTH患者，从起病到确诊历时6年余，反复尝试多种治疗方法，过程波折，现分析如下。 
 
 
 
一、病历介绍 
患者女性，23岁，因"反复多食、易饥、易怒伴颈前肿大6年余"于2019年3月入院。 
 
 
 
患者6年前(2012年11月)无明显诱因下出现多食、易饥、易怒，起病时伴心悸、手抖及颈部肿大。至当地医院查甲状腺Ⅱ度肿大，心率100次/min，体重42 kg，甲状腺功能检测结果显示FT3 11.8 pmol/L(正常参考值3.5～6.5 pmol/L，下同)，FT4 51.07 pmol/L(11.5～22.7)，TSH在正常范围(未见化验单)；遂诊断为"Graves病"，并予丙基硫氧嘧啶(PTU)100 mg tid、普萘洛尔10 mg tid治疗后，患者症状可稍缓解。半个月后患者症状再次加重，先后2次查甲状腺功能：FT3 10.35 pmol/L、FT4 30.66 pmol/L、TSH 4.075 mIU/L(0.550～4.780)；FT3 10.50 pmol/L、FT4 29.57 pmol/L、TSH 5.816 mIU/L，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)未见异常。甲状腺彩超：甲状腺增大，其内回声及血流改变，考虑甲状腺功能亢进；甲状腺左侧叶10 mm×7 mm低回声团块，右侧叶10 mm×6 mm混合性声块，性质待定，考虑结节性甲状腺肿可能性大。垂体MR平扫＋增强未见明显异常。后行甲状腺穿刺，结果提示"毒性甲状腺肿"。予以甲疏咪唑(赛治)15～30 mg qd口服，经治疗后患者症状无缓解。 
 
 
 
2013年起患者自觉颈部较前明显肿大，伴易饥、多食、心悸、多汗。后因症状无法缓解，2013至2014年反复多次就诊于不同医院。期间查甲状腺功能波动于：FT3 9～11 pmol/L，FT4 25～35 pmol/L，TSH 4～47 mIU/L，先后被诊断为"甲状腺毒症、甲状腺功能亢进症(甲亢)、选择性垂体甲状腺激素不敏感综合征，结节性甲状腺肿"。曾反复多次予以比索洛尔(1.25～5 mg qd，18个月)、泼尼松(5 mg qd，2周)、地塞米松(0.75 mg qd，1个月)、左甲状腺素(优甲乐50 μg qd，4个月)、甲状腺素片(40 mg qd，1个月)及溴隐亭(2.5 mg qd，2个月)等多种药物治疗，自诉心悸可缓解，但仍反复出现多食、易饥，且颈前肿物无明显缩小。经治疗后甲状腺功能波动于：FT3 9.54～17.05 pmol/L、FT4 34.99～45.75 pmol/L，TSH 1.634～7.308 mIU/L。 
 
 
 
因症状反复，2015年至甲状腺外科就诊，诊断为"甲状腺功能亢进、甲状腺结节"，遂行"甲状腺次全切除术"，术后病理提示"弥漫性毒性甲状腺肿"(图1)。经手术治疗后患者多食、易饥、易怒症状较前明显缓解，但出现乏力，无畏寒、纳差、少汗，多次复查甲状腺功能，FT3波动于4.07～7.12 pmol/L、FT4波动于12.35～17.41 pmol/L, TSH>150 mIU/L，考虑患者"原发性甲状腺功能减退"，服用优甲乐50 μg qd后，自觉乏力较前减轻。 
 
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图1 患者甲状腺次全切除术后病理(2015年) 
 
 
 
2016年4月患者再次出现心悸、手抖、多汗伴月经紊乱。在当地医院查甲状腺功能：FT3 7.12 pmol/L，FT4 32.04 pmol/L，TSH>150 mIU/L；垂体MR平扫＋增强提示"垂体左侧微腺瘤可能(4 mm×3 mm)"，诊断为"中枢性甲亢、TSH微腺瘤待排"。当地考虑患者症状较轻，未行垂体手术治疗，予停用优甲乐，并改服溴隐亭2.5 mg qd，此后月经规律，但心悸等症状无明显改变。后每年复查垂体MR平扫＋增强无变化。2018年4月起自觉颈前肿大，伴心悸、易怒。查甲状腺功能：FT3 6.76 pmol/L，FT4 21.38 pmol/L，TSH>150 mIU/L；甲状腺彩超：残余甲状腺两侧叶弥漫性病变(甲状腺左侧叶多发囊性结节，最大17.5 mm×9.8 mm，内见胶质，未见钙化)，后自行停用溴隐亭。 
 
 
 
2019年2月复查甲状腺功能：FT3 6.78 pmol/L，FT4 22.59 pmol/L，TSH>150 mIU/L；甲状腺彩超：残余甲状腺左侧叶混合回声结节54 mm×33 mm×21 mm，考虑结节性甲状腺肿(ACR-TIRADs 2类)。故就诊于本院，门诊拟"促甲状腺激素不恰当分泌综合征"收住入院。既往史无特殊，儿童期食欲正常，无喂养困难或暴食，生长、智力发育与同龄儿童相同，学习成绩中等。未婚，自然流产1次。否认头颈部放射线接触史。父母体健，无甲状腺疾病病史。否认家族中有类似疾病病史。入院体格检查：脉搏69次/min，血压107/69 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体重38 kg，身高151 cm，BMI 16.7 kg/m2；体形消瘦，眼征阴性；颈部可见手术瘢痕，甲状腺左侧叶Ⅱ度肿大，质韧，无压痛，甲状腺右侧叶未触及，未闻及血管杂音，颈部淋巴结未触及肿大；心率69次/min，律齐，无杂音；肺部、腹部查体无特殊；无胫前黏液性水肿。 
 
 
 
入院后予完善相关检查。血常规、尿常规、粪常规、生化、血脂未见明显异常。甲状腺功能：FT3 5.21 pmol/L，FT4 18.26 pmol/L，TSH>150.000 mU/L。TRAb 0.30 U/L(0.00～1.75)，降钙素<2>50%，但仍有4例患者TSH分泌未受明显抑制。在临床上还应注意，RTH可同时合并垂体TSH瘤，TSH瘤的发生可能与垂体组织THRβ体细胞突变有关[16,17]。 
 
 
 
目前对RTH的治疗尚无根治性方法，治疗主要目的在于改善患者症状而不是恢复正常TH水平。事实上，大多数RTH患者并无临床表现，其血清TH和TSH的升高可能是机体维持正常代谢的主动调节过程。在高水平TH的代偿作用下，患者可以正常生长发育，临床仅表现为轻度的甲状腺肿大，故对该类患者可予密切观察，暂不采取具体治疗措施。有文献报道，RTH患者应用抗甲状腺药物后，在TH水平下降的同时，部分患者出现明显甲状腺功能减退表现，对于儿童RTH患者，甚至导致生长发育迟缓[18]。因此，在临床工作中，应注意避免采用单纯以降低血清TH水平为目的的治疗措施。对于临床表现为甲状腺功能减退的RTH患者，目前主张可予以甲状腺激素治疗，使机体尽可能达到正常的代谢状态。对于明显心悸、多汗等甲亢表现的患者，β受体阻滞剂对症治疗有助于RTH患者症状缓解。三碘甲腺乙酸(THRIAC)是T4的代谢产物，与THRβ的亲和力高于T3，且降解快，可降低TSH及TH水平，减轻甲状腺肿大，在临床应用中有一定疗效。其他药物如糖皮质激素、多巴胺激动剂等的疗效有待观察。随着诊疗技术的发展，基因治疗可能是RTH较有前景的治疗方法之一。 
 
 
 
回顾文中RTH病例，该患者为青年女性，青少年期反复出现甲状腺毒症症状，生化结果提示FT3、FT4升高且TSH不被抑制，垂体MRI检查未发现明确占位性病变，故临床考虑诊断为RTH(垂体型)，最终通过基因检测确诊。然而，患者父母基因检测未见相关突变位点，考虑该患者为散发病例。在确定患者为其父母生育后，其发病有以下2种可能：(1)生殖细胞嵌合体：父母双方其中一方生殖细胞中部分细胞发生突变，携带该变异位点的细胞占据部分比例，并经减数分裂及受精后遗传给子代；(2)新发变异：父母双方其中一方生殖细胞中，偶发单个生殖细胞在减数分裂过程中发生变异，并经过受精后遗传给子代。综合分析该患者近6年的诊治过程，可发现其曾被诊断为各种常见甲状腺疾病，并接受过除131I外几乎所有甲状腺疾病的治疗方法。例如被诊断为Graves病并接受抗甲状腺药物治疗，也曾被拟诊为RTH并间断应用优甲乐、甲状腺素片、地塞米松片、溴隐亭治疗；治疗期间，患者症状反复，甲状腺功能始终未恢复正常。后患者行甲状腺双侧叶次全切除，尽管术后甲状腺毒症症状短时间内有缓解，但TSH水平进行性升高，TH分泌代偿性增加，甲状腺再次肿大并出现甲状腺功能亢进相关症状。本次住院期间，结合患者病程，首先完善基因检测以明确RTH诊断。结合其临床表现，考虑患者甲状腺毒症不明显，暂未给予相关药物缓解症状并建议其随访观察。出院3个月后，患者因颈部肿物影响美观至外科就诊，术前甲状腺功能示FT3 7.5 pmol/L，FT4 26.04 pmol/L，TSH 132.90 mU/L；行甲状腺肿物细针穿刺活检术提示良性结节(图4)，后局麻下行甲状腺左侧叶肿物微波消融术。术后无明显不适，目前仍持续门诊随访。 
 
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图4 甲状腺左叶结节细针穿刺细胞病理活检结果 
 
 
 
三、总结 
 
RTH属于内分泌罕见病，表现复杂多样，临床发现FT3、FT4升高而TSH不被抑制时应考虑本病的可能。诊断主要是排除检验误差、详细询问家族史、完善RTH相关基因检查鉴别垂体TSH瘤。仔细分析患者临床症状与实验室检查的关系可避免RTH的漏诊、误诊。RTH目前尚无特效的治疗方法，多以对症治疗为主，抗甲状腺药物、131I、手术等通常不作为首选治疗手段。 
 
参考文献 （略）

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