【指南与共识】肢端肥大症诊治中国专家共识(2020版) 原创编辑部中华内分泌代谢杂志今天

2020-10-02 信息分享

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1．药物种类。 
 
◆SRLs：95%垂体生长激素瘤表达SSTR2或SSTR5。第一代SRL包括奥曲肽(octreotide)、奥曲肽长效缓释剂和兰瑞肽(lanreotide)，第二代SRL为帕瑞肽(pasireotide)，主要通过与SSTR2和SSTR5结合使GH分泌减少。第一代SRLs治疗的生化控制率约55%，长效制剂报道的生化控制率较低(22%～45%)[37,38]。帕瑞肽对SSTRs亲和力的谱系范围比第一代更广。Ⅲ期试验结果显示，35%肢端肥大症患者接受帕瑞肽治疗后IGF-1正常化。该药于2014年被美国食品及药品管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗肢端肥大症。对未接受SRLs治疗的患者，帕瑞肽长效缓释剂生化控制率高于奥曲肽长效缓释剂[38]。主要不良反应为注射部位反应和胃肠道症状，一般为轻至中度。腹部痉挛、胃肠胀气和腹泻常见，多随着治疗持续而减轻。长期使用SRLs可使胆囊淤泥或胆结石发病率增加，通常无症状，一般不需手术干预，可定期超声检测。不建议对接受SRLs治疗患者常规进行腹部超声筛查胆石症(2 |●●○○)。如有胆石症的体征和症状，应进行超声检查。少见不良反应包括脱发、心动过缓和便秘。肢端肥大症活动性减少可改善胰岛素敏感性，但由于SRLs能抑制胰岛素分泌，治疗期间会出现高血糖加重。基线HbA1C和空腹血糖水平升高是使用帕瑞肽长效缓释剂期间出现高血糖的重要预测因素[39]。使用帕瑞肽长效缓释剂治疗期间应筛查和监测血糖相关的不良反应，尤其是在治疗最初的3个月和剂量增加后的4～6个月应每周监测血糖水平。 
 
 
 
◆多巴胺受体激动剂：包括第一代溴隐亭和第二代卡麦角林，作为轻度GH和IGF-1水平升高患者的一线药物治疗，或第一代SRL治疗的补充。多巴胺受体激动剂通过下丘脑的多巴胺受体，抑制GH释放。溴隐亭使10%～20%GH水平轻中度升高患者的GH和IGF-1水平降至正常范围。不良反应包括胃肠道不适、直立性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。卡麦角林单药治疗生化控制率可达35%[40]。 
 
 
 
◆GH受体拮抗剂：培维索孟(pegvisomant)是人类GH受体拮抗剂，与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH作用，致IGF-1合成减少。培维索孟阻断GH作用和降低血清IGF-1水平效率高，起效快。单药治疗生化控制率可达90%或以上，真实世界研究中接近60%[41,42,43]。培维索孟无直接抗肿瘤作用，不能降低GH，不适用于侵袭性生长的肿瘤。对接受培维索孟治疗的患者，建议选择MRI进行肿瘤大小的评估(2 |●●○○)。治疗最初6个月内建议每个月监测肝功能，随后每6个月复查1次；如转氨酶升高3倍以上，则考虑停用培维索孟(2 |●●○○)。 
 
 
 
2．药物治疗适应证和选择。 
 
◆药物治疗适应人群：可作为术后疾病未缓解患者的辅助治疗。一线治疗适用于：(1)预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者；(2)不适合接受手术的患者，如全身情况较差难以承受手术风险，因气道问题麻醉风险较高，有严重肢端肥大症全身表现如心肌病、严度高血压和未控制糖尿病等；(3)不愿意手术(如恐惧手术)的患者。 
 
 
 
◆术前药物治疗：不能为了提高术后的生化控制率而在术前常规用药(2 |●●○○)。严重咽部增厚和睡眠呼吸暂停或高输出性心力衰竭患者，建议术前使用SRLs以减少严重合并症的手术风险(2 |●○○○)。 
 
 
 
点评：如存在手术禁忌证或手术成功可能性较低的情况下，可考虑以SRLs作为一线药物治疗方案。SRLs能控制血清GH和IGF-1水平，缩小肿瘤体积，改善临床症状和控制并发症，减轻软组织肿胀，改善睡眠呼吸暂停，减少插管相关并发症，改善心脏功能并提高麻醉安全性。 
 
 
 
◆术后药物治疗：推荐术后处于疾病持续状态的患者接受药物治疗(1 |●●●●)。对存在严重疾病的患者(中重度高GH症状和体征，且无局部占位效应)，建议选择SRLs或培维索孟作为初始辅助药物治疗(2 |●●○○)。对手术无法治愈、广泛海绵窦侵犯、无视交叉受压或无法耐受手术的患者，建议选用SRLs作为主要治疗方法(2 |●●●○)。对IGF-1轻度升高伴轻度高GH体征和症状患者，建议选择多巴胺受体激动剂(通常为卡麦角林)作为初始辅助药物治疗(2 |●●○○)。 
 
 
 
点评：对于术后处于疾病持续状态者，推荐使用第一代长效SRL作为一线药物治疗[23]。奥曲肽长效缓释剂和兰瑞肽的选择取决于给药的实用性、方便性和患者偏好。对IGF-1轻度升高(<2>50%。培维索孟每日使用剂量范围为10～30 mg，日剂量根据需要可增加到最大剂量。培维索孟治疗期间GH水平并不下降，不以GH水平作为疗效标志来衡量，治疗过程中应定期监测IGF-1水平，以确定是否需要调整剂量方案[23,48]。培维索孟治疗反应的预测因子包括年龄、性别、体重指数、GH或IGF-1水平。年轻、男性或肥胖患者可能会比其他患者需要更高的剂量。 
 
 
 
四、放射治疗 
 
放射治疗是手术治疗不成功、药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗的三线治疗方法。术后存在残余肿瘤的情况下，如无法接受药物治疗、药物治疗无效或无法耐受的患者，建议接受放射治疗(2 |●●○○)。对无法开展放射治疗、有明显残余肿瘤负荷或肿瘤靠近视交叉致放射暴露剂量超过8 Gy的肢端肥大症患者选择SRT，而非常规放射治疗(2 |●●○○)。垂体前叶功能受损是最常见的并发症，发生率约30%，往往需要激素替代治疗。术后有残留病灶的患者，药物治疗是首选。若选择放疗，应考虑患者的年龄、生育状态、垂体功能和接受长期药物治疗的意愿等因素。 
 
 
 
点评：放射治疗分为常规放射治疗(RT)和SRT治疗。放射治疗起效慢，对生长激素瘤获益有限。常规放疗适用于体积较大的残余肿瘤。GH水平下降缓慢，通常需要6个月至2年才能起效，部分需要5～15年才能完全发挥作用。SRT主要用于中小直径残留或复发肿瘤以及不能耐受或拒绝手术的患者，肿瘤与视交叉或视神经距离最好大于2～5 mm，以避免视力损害。SRT治疗使约50%患者能达到生化缓解。放射治疗前高IGF-1水平患者缓解率较低。 
 
 
 
五、特殊人群 
 
建议备孕前2个月停用长效SRL制剂和培维索孟，必要时接受短效奥曲肽直至妊娠(2 |●●○○)。妊娠期间，建议对大腺瘤患者进行连续视野监测(2 |●●●○)；推荐暂停肢端肥大症药物治疗，治疗仅适用于控制肿瘤和头痛(1 |●●○○)。不建议于妊娠期间监测GH和(或)IGF-1水平(2 |●●●○)[1]。 
 
 
 
肢端肥大症监测和并发症随访 
 
术后除影像学随访外，激素水平监测必不可少，包括GH和IGF-1的监测。建议至少术后12周以上再进行IGF-1和随机GH测定(2 |●●●○)，能有效反映手术的缓解情况[1,23,49,50]。对GH>1 μg/L患者进一步行OGTT糖负荷后GH谷值水平的测定(2 |●●●○)。 
 
 
 
点评：手术应激可能会干扰术后即刻GH水平的判定，由于GH和IGF-1半衰期不同，使得IGF-1水平下降往往迟于GH。如IGF-1水平下降但未降至正常，则需重复进行IGF-1测定以排除检查方法学的变异性。血清GH<1>
 
 
 
推荐至少术后12周进行影像学评估，了解有无残余肿瘤和邻近组织结构(1 |●●●○)。建议进行MRI扫描，如MRI存在禁忌证或不适用则可进行CT扫描(2 |●●○○)。对术前存在视野缺损的患者，应重复视野检查。对接受放射治疗的患者，推荐每年进行垂体功能评估，是否存在垂体功能低下和其他延迟放射效应(1 |●●●●)。 
 
 
 
建议按特定时间间隔评估肢端肥大症的合并症。术后6个月随访内容需包括血压、空腹血糖、HbA1C和血脂水平。每年随访内容包括心电图、超声心动图、血管超声、性激素等。术后2～3年随访，如存在骨质疏松的危险因素或症状，行双能X线骨密度仪、胸部及腰椎X线检查。10年随访可考虑结肠镜检查，如初次结肠镜检查发现腺瘤，和(或)存在持续升高的IGF-1水平，则每3～5年检查1次。当疾病处于活动状态时，应积极管理合并症以减少死亡风险。当GH和(或)IGF1恢复正常后，每6个月随访是有必要的。 
 
 
 
本指南参与编写专家名单(按姓氏笔画排序)　王卫庆[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；宁光[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；全会标(海南省人民医院内分泌科)；刘伟(上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科)；苏恒(云南省第一人民医院内分泌代谢科)；李延兵(中山大学附属第一医院内分泌科)；李益民(复旦大学附属华山医院内分泌科)；谷卫(浙江大学医学院附属第二医院内分泌科)；周薇薇[上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；焦凯(空军军医大学唐都医院内分泌科)；谢作玲(东南大学附属中大医院内分泌科) 
 
参考文献 （略）

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